伊布替尼作为首个布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，于2013年在美国上市后，一年内便成为销售额增长最快的抗肿瘤药物之一。该药也是一种不可逆抑制剂，以共价键的形式结合BTK，这种罕见的结合方式，也成为药物设计的典范。上周我们梳理了该药物的基本情况，今天我们就其上市波折一探究竟。

                                                  为什么是BTK？

BTK是以一位美国医生 Ogden Bruton (1914-2003 年) 的名字命名的，因为他在 1952 年最早发现布鲁综合症，即性联无丙种球蛋白血症。此病是一种性连锁遗传， 其不正常基因 BTK位于 Xq22 染色体上，且BTK基因在1993年被发现。而BTK则作为是调节信号转导的重要因子，是B细胞受体（B cell receptor，BCR）信号通路的关键一环，在B细胞的生长和分化中起重要作用。BTK主要在B细胞和髓细胞中表达，分布在淋巴系统、造血及血液系统，但在T细胞和浆细胞中也发现了较低水平的BTK表达。体外与临床实验均表明，BTK参与B细胞恶性肿瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等）与自身免疫病（如类风湿性关节炎与红斑狼疮）。伊布替尼可以与BTK特异性结合，中断B细胞信号通路，阻碍B细胞的黏着迁移，最终造成B细胞的死亡。

                                                          伊布替尼的发现
BTK的酪氨酸残基与ATP结合之后，才能实现磷酸化，BTK抑制剂竞争性地与ATP 活性位点结合，达到阻断B细胞信号通路的作用。但大部分BTK抑制剂不具有选择性，安全性不佳。如何寻找高效安全的BTK抑制剂成为研究的热点。
在本世纪初，一个基因测序公司Celera创造性地提出了共价不可逆的 BTK 抑制剂的思路，并成功合成多种活性化合物，其中就包括PCI-32765（也就是后来的ibrutinib）。并于2006将成果发表在ChemMedChem期刊上。

                                                              基本信息

化学名：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮 

CAS：936563-96-1

注册分类：化药3.1

规格：140mg。

适应症：慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤患者治疗。

作用机理：作为一种Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，抗肿瘤药Ibrutinib是该治疗机制的*新药。作为细胞生理活动中的重要蛋白，BTK参与B细胞成熟/生存信号通路的调控。该信号通路在恶性B细胞中被过度表达。Ibrutinib能够以强力共价键的形式与BTK相契合，从而抑制细胞生存信号的过度表达，最终抑制肿瘤生长和转移。

药物分类：孤儿药，突破性药物

                                                           企业愿景

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