• 主要目标
• 这项 II 期 FORT-1 试验的中期分析评估了成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 抑制剂罗加替尼与化疗在根据先前治疗过的FGFR1或FGFR3 mRNA过表达选择的晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性与铂化疗。
• 产生的知识
• 在根据FGFR1 / 3 mRNA 阳性选择的患者中，罗加替尼与化疗的疗效结果相当。一项探索性分析表明，rogaratinib 可能对FGFR3 mRNA 过表达和FGFR DNA 改变的患者产生更大的抗肿瘤益处，值得进一步研究。
• 关联
• 据我们所知，这些是在根据FGFR mRNA 阳性尿路上皮癌选择的患者中比较 FGFR 靶向治疗与标准护理化疗的第一个报告数据。

基因改变导致的 FGFR 信号异常激活会影响各种癌症的肿瘤发生和进展，包括晚期肌肉浸润性 UC。7 - 9在四种已知的 FGFR 亚型中，FGFR3突变已在高达 42% 的所有 UC、高达 20% 的转移性疾病病例和高达 15% 的肌肉浸润性膀胱肿瘤中被发现。9 - 12然而，一项研究表明，42% 没有可检测到FGFR3 DNA 突变的膀胱肿瘤具有 FGFR3 蛋白过表达，这表明患有野生型或FGFR3突变肿瘤的患者可以从 FGFR 靶向治疗中受益。11激活PIK3CA突变和RAS与实体瘤（包括 UC）中对 FGFR 抑制的抗性相关，13-16这意味着具有野生型 PIK3CA 或 RAS 的患者可能表现出对FGFR 抑制的改善反应。

Rogaratinib (Bayer AG, Berlin, Germany) 是一种口服 FGFR1-4 抑制剂，在一项基于FGFR1-3 mRNA 过表达选择的晚期癌症患者的 I 期研究（ClinicalTrials.gov 标识符： NCT01976741 ）中显示出有希望的疗效和安全性和/或FGFR3激活突变/易位。17在一部分晚期肌肉浸润性 UC 患者中，ORR 为 24% (12/51)。回顾性分析支持PIK3CA或RAS突变与 FGFR 抑制抗性的关联。17

我们介绍了 FORT-1（ClinicalTrials.gov 标识符： NCT03410693 ）的 II 期部分的计划外中期分析结果，这是一项 II/III 期、随机、开放标签研究，评估 rogaratinib 与化疗对FGFR mRNA-患者的疗效。既往接受过铂类化疗的阳性晚期或转移性 UC。

研究设计和患者

这项前瞻性、II 期、随机、开放标签、多中心试验包括FGFR检测、筛查、治疗和随访（数据补充，仅限在线）。该研究在亚洲、欧洲、北美和澳大利亚的 161 家学术医疗中心/医院进行。FGFR检测由研究者决定在筛查前 ≤ 90 天对年龄≥ 18 岁且经组织学或细胞学证实（包括膀胱、肾盂、输尿管和尿道）局部晚期或转移性 UC 的患者进行。患者必须具有东部肿瘤协作组的体能状态为 0 或 1 并且可获得存档或新鲜的肿瘤活检。仅FGFR1 / 3患者mRNA 阳性肿瘤（FGFR1或FGFR3 mRNA 的高表达）有资格继续筛查（数据补充）。

所有患者均提供书面知情同意书。根据良好临床实践指南和赫尔辛基宣言，研究中心指定的机构审查委员会或同等机构在研究开始前批准了协议（仅限在线）。

随机分配

符合条件的FGFR1 / 3 mRNA 表达肿瘤患者按 1:1 随机分配接受罗加替尼或研究者确定的静脉化疗。随机分配根据是否存在PIK3CA -/ RAS激活突变、是否存在先前的免疫疗法以及高/低修正的四因素 Bellmunt 风险评分进行分层。18

程序

我们使用原位杂交（RNAscope；由 Advanced Cell Diagnostics, Newark, CA 与 Leica Biosystems, Newcastle, United Kingdom 合作开发）集中评估FGFR1或FGFR3 mRNA 表达，将高FGFR mRNA 表达定义为 RNAscope 评分为 3+或 4+。17在FGFR测试期间，我们使用基于聚合酶链反应的临床试验分析（LabCorp，伯灵顿，北卡罗来纳州）集中测试来自肿瘤活检的 DNA 的PIK3CA和/或RAS突变。因为PIK3CA和/或RAS的流行率低于预期抗性突变，我们使用由 TARGOS Molecular Pathology GmbH（Kassel，Germany）执行的靶向 Illumina MiSeq panel（Illumina，Inc，San Diego，CA）再次确认所有入组患者中不存在或存在。探索性FGFR3 DNA 突变和融合测试使用 OmniSeq 综合靶向下一代测序面板（OmniSeq，Buffalo，NY），次要等位基因频率截止值为 5%。

rogaratinib 的起始剂量为 800 mg，每天口服两次，连续 3 周周期。化疗可包括静脉注射多西他赛 75 mg/m 2、紫杉醇 175 mg/m 2或长春氟宁 320 mg/m 2每 3 周一次。患者继续治疗直到放射学或临床疾病进展、不可接受的毒性或退出。

我们在基线时、每 6 周至第 18 周以及之后每 9 周使用实体瘤 1.1 版中的反应评估标准对肿瘤进行集中评估。对于在没有疾病进展的情况下停止治疗的患者，评估持续至少 30 天。

我们在筛选时、每个周期的第 1 天给药前和停药后 14 天内收集血液样本用于生物标志物分析，并在给药前第 1-5 天和 0.5-给药后1.5小时。

结果

计划中的 II/III 期研究的主要终点是 OS。次要终点包括 PFS、ORR、疾病控制率 (DCR)、反应持续时间、安全性和耐受性。在整个治疗期间、停药后 14 天内以及最后一次研究治疗后最多 30 天内评估安全性，包括评估视网膜病变。≥ 2 级视网膜疾病被认为具有特殊意义，并在整个研究过程中进行监测（数据补充）。治疗中出现的不良事件 (TEAE) 使用监管活动医学词典 22.1 版进行分类，并使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.03 版进行分级。

统计分析

该研究的 II 期部分旨在达到 90% 的功效，以检测FGFR mRNA 阳性的野生型患者的 rogaratinib（假设 ORR = 30%）和化疗（假设 ORR = 10%）之间的 ORR 差异PIK3CA / RAS。假设单侧 alpha 为 0.1，功效为 90%，PIK3CA和RAS的突变率约为 25%在研究人群中，按照 1:1 的随机分配比例，根据 Fisher 精确检验，大约 116 名此类患者将被纳入计划的 ORR 分析中。II 期计划在前 116 名入组患者完成 4.5 个月的治疗后结束，届时将执行计划的 ORR 分析。如果没有证明无效，招募到 II 期的患者将自动继续进入 III 期而不会中断（数据补充）。

我们分析了所有随机分配的患者（完整分析集）的疗效。安全人群包括接受≥1剂研究治疗的患者。使用 Fisher 精确检验比较 ORR 和 DCR。使用 Kaplan-Meier 方法估计中位 OS 和 PFS。使用分层 Cox 比例风险和分层时序检验计算 OS 和 PFS 的风险比和 95% CI。使用反向 Kaplan-Meier 方法计算中位随访时间。

在研究期间出现潜在的死亡失衡后，数据监测委员会建议暂停入组并将罗加替尼的每日剂量从 800 毫克减少到 600 毫克，每天两次，以进行进一步评估。由于治疗组之间的疗效相似，申办方决定于 2019 年 3 月 8 日停止进一步纳入该研究。本报告描述了截至 2019 年 11 月 25 日数据截止日期的疗效和安全性的中期分析（数据补充）。

我们对随机分配的患者的肿瘤样本进行了回顾性探索性重新评分，因为高FGFR1或FGFR3 mRNA 表达（RNAscope 评分 3+ 或 4+；数据补充）的肿瘤检测呈阳性的患者比例高于预期。我们使用逻辑回归模型（数据补充）分析了罗加替尼暴露与安全性之间的关系。